3. Vzájemné působení záření a cytostatik na buněčné úrovni

17. února 2009 v 15:00 | Česká onkologická společnost |  Chemoradioterapie !

3. Vzájemné působení záření a cytostatik na buněčné úrovni

Obě modality léčby, chemoterapie a radioterapie, zasahují do buněčného cyklu a účinky obou metod se mohou vzájemně ovlivňovat . Při jejich současném použití dochází k různým možnostem vzájemného působení (interakcí). U některých látek nelze zatím s určitostí zjistit jejich přesný mechanismus účinku zvláště ve vztahu k ionizujícímu záření.
Při kombinované terapii dochází k farmakokinetickým změnám v metabolismu látky následkem aktivace enzymů, které se na těchto procesech podílejí. Kombinací radioterapie a chemoterapie mohou být pozměněny vlastnosti těchto enzymů, ať už ve smyslu jejich inaktivace či zvýšené aktivity. Tím je ovlivňován, kladně či záporně, celkový efekt konkomitantní terapie. Pro léčbu nádorů je výhodné dosáhnout výraznější omezení (inhibice) opravy DNA kyseliny v chromozómech poškozené radioterapií, která závisí právě na enzymatických pochodech. Inhibici opravy poškozené DNA způsobují některá cytostatika, např. bleomycin, aktinomycin D, cisplatina, hydroxyurea, antracykliny, inhibitory topoizomeráz.
Další možností je změna povahy receptorového místa chromozómů pro ionizující záření působením cytostatik, např. látkami, které jsou inkorporovány do vláken DNA. Tím mohou DNA učinit citlivějším receptorem pro volné radikály vzniklé při ozáření buňky, např. z molekul vody či nukleových kyselin. Vazbami s volnými radikály se zvýší fragilita vláken DNA kyseliny v chromozómech a zvýrazní se letální (smrtící) či subletální efekt (nedosahující smrtícího) kombinované terapie na genetický aparát buňky. Kromě přímých letálních a subletálních poškození DNA vláken vedoucí k nekróze buňky má kombinovaná chemoradioterapie také význam v navození apoptózy. Při apoptóze dochází v buňce k aktivaci specifických genů (tzv. genů buněčné smrti). Tyto geny pak dále indukují enzymatické pochody uvnitř buňky, které vedou k rozpadu buněčného jádra a k zániku buňky.
K významným efektům kombinované chemoradioterapie patří přechod buněk z klidové G0 fáze do vlastního buněčného cyklu (repopulace). Dále při chemoradioterapii může dojít k vyššímu navození současného posunu buněčných linií do fází buněčného cyklu citlivých na záření (redistribuce). Radiosenzitivní částí buněčného cyklu je přechod fází G2-M, méně přechod G1-S a G2 fáze. Radiorezistentní částí buněčného cyklu jsou především G0 a G1. Tento posun se nazývá synchronizací. Synchronizace je způsobena účinkem cytostatik na buněčné cykly heterogenní populace nádorových buněk. Synchronizačně mohou působit např. 5-fluorouracil, cyklofosfamid, vinca alkaloidy, taxany. Při správně navozené synchronizaci nádorových buněk lze v závislosti na určitém časovém intervalu aplikace cytostatika při radioterapii očekávat po ozáření vyšší počet usmrcených buněk. Do fáze buněčného cyklu citlivějšího na záření se totiž může dostat více buněk nádorové populace než jen při aplikaci monoterapie zářením. Tento pozitivní efekt je pozorován (experimentálně v buněčných kulturách, ale i v klinické praxi) zvláště u rychle rostoucích nádorů. V heterogenní populaci buněk synchronizaci nepodléhají všechny buňky, ale jen jejich určitá část. Přesněji by se tento děj měl označovat jako semisynchronizace. Při nevhodně zvoleném intervalu mezi oběma modalitami léčby by mohla mít synchronizační chemoterapie účinek opačný, tzn. že většina nádorových buněk by se nacházela v radiorezistentních fázích buněčného cyklu. Je vhodné připomenout, že synchronizaci může působit i vlastní ozáření, např. vhodnou frakcionací dávek (časové rozložení jednotlivých dávek záření po dobu celé radioterapie).
Z obecného radiobiologického hlediska je u rychle rostoucích nádorů vhodnější využití hyperfrakcionovaného ozařování (ozáření 2-3x denně menší dávkou 1,2-1,4 Gy, na rozdíl od standardní frakcionace 1x denně 2,0 Gy, pět dnů v týdnu). Při aplikaci hyperfrakcionované radioterapie se zvýrazňují akutní reakce po ozáření. U pomalu rostoucích tumorů lze využít hypofrakcionovaného ozařování (ozáření 2-3x týdně vyšší dávkou 3-6 Gy). Zvyšuje se však riziko vzniku pozdních a ireverzibilních chronických změn po ozáření. Dalšími možnostmi modifikace frakcionované radioterapie je split technika radioterapie (pauza 1-2 týdny mezi 2-3 cykly radioterapie) a konkomitantní boost (ozáření 2x denně, druhé ozáření je na zmenšený cílový objem - přímo na objem tumoru). Split technika ozařování je z radiobiologického hlediska nevhodný postup, neboť pauza může vést k repopulaci nádorových buněk. Na většině radioterapeutických pracovištích je obecně ústup od split techniky radioterapie. Do klinické praxe radioterapie je u nádorů hlavy a krku zavedeno také hyperfrakcionované ozařování 3x denně, kontinuálně i přes víkend (kontinuální hyperfrakcionovaná akcelerovaná radioterapie - CHART).
Vytvoření rezistentních klonů buněk nádoru může být preventivně zabráněno právě kombinovanou terapií, jelikož buňky rezistentní pro jednu modalitu léčby mohou být senzitivní k jiným způsobům terapie. Tato prevence vzniku rezistentních klonů patří mezi důležité výhody konkomitantní chemoradioterapie. Změny transportních mechanismů a činnosti nitrobuněčných enzymů po chemoterapii nemusí ovlivňovat účinek záření na nádorové buňky. Přímé biochemické a molekulární interakce mezi oběma způsoby léčby snižují riziko vzniku rezistence na léčbu.

 

Buď první, kdo ohodnotí tento článek.

Nový komentář

Přihlásit se
  Ještě nemáte vlastní web? Můžete si jej zdarma založit na Blog.cz.